现代毕姓大多以毕公高为得姓始祖，毕公高为周文王子，受封于毕（在今陕西咸阳附近）。毕方为商代重要方国，多见于甲骨文辞，武王伐纣时才将毕方封给毕公高。
部分毕姓源自于少数民族改姓，如满族毕力扬氏改为毕姓等。此外，少量毕姓还源自于外邦，《隋书·西域传》在有安国「西百余里有毕国……大业五年，遣使贡献」，西域毕国胡人中有以国为姓毕氏者，安史之乱叛军将领毕思琛即出自西域毕国。
汉代东平国（今山东东平）有宦官毕岚，十常侍之一。三国魏时东平人有毕轨，历官黄门郎、并州刺史、中护军、司隶校尉等职。南北朝时期，东平郡毕氏为当地望族，有东平郡公毕众敬、兖州刺史毕义云等人物。
东晋时新蔡鲖阳（今安徽临泉）有毕氏，代表人物毕卓，中书郎毕谌子，历吏部郎，避乱过江，为平南长史。
唐代时，河南偃师（今河南偃师）有毕氏，代表人物有毕构，历官中书舍人、润州刺史、御史大夫、益州府长史、户部尚书等职；毕构从孙毕诚累官侍御史、驾部员外郎、仓部郎中、翰林院学士。
晚唐时期有割据军阀毕师铎，曹州冤句（今山东菏泽）人。
宋代代州云中（今山西大同）大族有毕氏，代表人物有毕士安，北宋初年宰相、诗人，其子毕世长任少府监，以司农卿致仕，曾孙毕仲游与司马光、苏轼等多有交游，工于诗文。该支毕氏后徙郑州管城（今河南郑州）。
南宋时有名将毕再遇，祖籍兖州（今山东兖州），历镇江都统制，兼知扬州、淮东安抚使。嘉定元年，除左骁卫上将军。以武信军节度使致仕。
明代毕氏人物见诸各地，淄川（今山东淄博）有毕自严家族一支，毕自严先后任刑部主事、工部员外郎、淮徐道参议、河东副使、洮岷兵备参议、陕西右布政使。
山东新城（今山东桓台）有毕亨，先后授吏部验封司主事、员外郎、郎中，顺天府丞，两淮盐运使，浙江右布政使、陕西左布政使、右副都御史、甘肃巡抚、工部尚书等职。
石埭七都（今安徽石台）有毕锵，历任刑部侍郎、户部左侍郎、总督仓场等职。